nature.com сайтыш пурымыланда таум ыштена. Тендан кучылтмо браузер версийыште CSS полыш шагал. Эн сай опытым налаш манын, ме тыланда браузерын пытартыш версийжым кучылташ темлена (але Internet Explorer-ыште келыштарыме режимым йӧрташ). Тылеч посна, умбакыже полыш лийже манын, тиде сайтыште стиль-влак але JavaScript огыт пурто.
Синтон 3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 синтезироватлыме да тӱрлӧ азот нуклеофил дене реакций гоч тӱрлӧ моткоч чолга гетероциклический соединенийым синтезироватлаш кучылтмо. Кажне синтезироватлыме гетероциклический соединенийын структурыжым спектроскопий да элемент анализ дене тичмашын палемдыме. Лу кум у гетероциклический соединений гыч лужо шуко эмлан чытыше бактерий (МРСА) ваштареш кумылаҥдыше пайдалыкым ончыктеныт. Нунын кокла гыч 6, 7, 10, 13b да 14 соединений-влак эн кугу антибактериальный активностьым ончыктеныт, 4 см деке лишыл торможитлыме зонышто. Туге гынат, молекулярный докинг шымлымаш ончыктен, мом соединений-влак тӱрлӧ связывающий аффинность пенициллин-связывающий белок 2а (PBP2a), тӱҥ цельже MRSA торешланымаш. Южо соединений, мутлан, 7, 10 да 14, PBP2a-н активный верыште, сокристаллизованный хиназолинон лиганд дене таҥастарымаште, кугурак связывающий аффинностьым да вашкыл пеҥгыдылыкым ончыктеныт. Вашталтышлан, 6 ден 13b соединений-влакын докинг баллышт изирак лийын, но садак кугу антибактериальный активностьым ончыктеныт, 6 соединенийын эн изи МИК (9,7 мкг/100 мкл) да МБК (78,125 мкг/100 мкл) значенийже лийын. Докинг анализ тӱҥ вашкыл-влакым пален налын, нунын коклаште водородный ушымаш да π-укладка, поснак тыгай кодеш, кузе Lys 273, Lys 316 да Arg 298, кудыжо PBP2a кристалл структурышто сокристаллизованный лиганд дене кылым кучышо семын палемдалтын. Тиде кодеш PBP2a ферментный активностьлан кӱлешан улыт. Тиде лектыш ончыкта, синтезироватлыме соединений-влак перспективный анти-МРСА препарат семын служитлен кертыт, молекулярный док-влакым биоанализ дене ушен, эмлыме кандидат-влакым палемдаш кӱлешлыкшым палемдат.
Тиде курымын икымше ийлаштыже шымлыме паша тӱҥ шотышто у, тыглай процедурым да йӧн-влакым вияҥдыме шотышто виктаралтын, нуно ямде тӱҥалтыш материалым кучылтын, антимикробный активность дене икмыняр инноваций гетероциклический системым синтезироватленыт.
Акрилонитрил ужаш-влак шуко ӧрыктарыше гетероциклический системым синтезироватлыме годым кӱлешан тӱҥалтыш материаллан шотлалтыт, вет нуно пеш реактивный соединений улыт. Тылеч посна, пытартыш ийлаште 2-цианоакрилоилхлорид производный-влакым фармакологический кучылтмо аланыште кӱлешан продуктым вияҥдыме да синтезироватлыме годым кумдан кучылтыт, мутлан, препарат-влакын промежуточный продуктышт1,2,3, анти-ВИЧ, антивирусный, антираковый, антибактериальный, антидепрессант да антиоксидант-влакын прекурсорышт агент-влак4,5,6,7,8,9,10. Шукерте огыл антраценын да тудын производныйжын биологический пайдалыкше, нунын коклаште антибиотик, противораковый11,12, антибактериальный13,14,15 да инсектицидный свойствышт16,17, кугу тӱткышым ойыреныт18,19,20,21. Акрилонитрил ден антрацен ужаш-влакым пуртымо антимикробный соединений-влакым 1-ше да 2-шо рислаште ончыктымо.
Тӱнямбал тазалыкым аралыме организацийын (ВОЗ) (2021) данныйже почеш, антимикробный торешланымаш (АМР) — тазалыклан да вияҥмашлан тӱнямбал лӱдыкшӧ22,23,24,25. Пациент-влакым эмлаш ок лий, тидын дене эмлымверыште шукырак жап кодыт да шергырак эм-влак кӱлыт, тыгак колымаш да инвалидность кугемеш. Пайдале антимикробный препарат-влакын укелыкышт чӱчкыдынак тӱрлӧ инфекцийым эмлыме годым локтылалтмашыш конда, поснак химиотерапий да кугу операций годым.
Тӱнямбал тазалыкым аралыме организацийын 2024 ийысе отчетшо почеш, метициллинлан чытыше стафилококк (MRSA) да E. coli приоритетный патоген-влакын спискышкышт пурат. Кок бактерийжат шуко антибиотиклан чытыше улыт, сандене нуно эмлаш да контрольышто кучаш неле инфекций-влакым ончыктат, да тиде проблемым решатлаш у да пайдале антимикробный соединений-влакым ышташ вашке кӱлеш. Антрацен да тудын производныйжо-влак — кумдан палыме антимикробный препарат-влак, нуно грамположительный да грамотрицательный бактерий-влаклан эҥгекым ыштен кертыт. Тиде шымлымашын цельже — тазалыклан лӱдыкшӧ патоген-влак дене кучедалаш лийше у производныйым синтезироватлымаш.
Тӱнямбал тазалыкым аралыме организаций (ВОЗ) увертара, шуко бактерий патоген-влак шуко антибиотиклан чытыше улыт, нунын коклаште метициллинлан чытыше стафилококк (МРСА), общинысе да тазалыкым аралыме учрежденийлаште инфекцийын шарлыме амалже. МРСА инфекций дене черланыше-влакын колымашышт эмлан лӱдыкшӧ инфекций дене черланыше-влак деч 64% кугурак. Тылеч посна, E. coli тӱнямбал лӱдыкшым ышта, вет карбапенемлан чытыше Enterobacteriaceae (т.е. E. coli) деч аралыме пытартыш линий — колистин, но шукерте огыл икмыняр элыште колистинлан чытыше бактерий-влак нерген увертареныт. 22,23,24,25
Сандене, Тӱнямбал тазалыкым аралыме организацийын антимикробный резистентность шотышто тӱнямбал паша планже почеш26, у антимикробный препарат-влакым муаш да синтезироватлаш вашке кӱлеш. Антрацен ден акрилонитрилын антибактериальный27, антигрибковый28, антирак29 да антиоксидант30 агент семын кугу потенциалышт шуко савыкталтше пашаште палемдалтын. Тидын шотышто каласаш лиеш, тиде производный-влак метициллинлан чытыше стафилококк (MRSA) ваштареш кучылташ сай кандидат улыт.
Ончычсо литературым лончылымаш мемнам нине класслаште у производный-влакым синтезироватлаш кумылаҥден. Сандене тачысе шымлымаш антрацен ден акрилонитрил ужаш-влакым пуртымо у гетероциклический системым ышташ, нунын антимикробный да антибактериальный пайдалыкыштым аклаш да пенициллин дене кылдалтше белок 2а (PBP2a) дене молекулярный докинг йӧн дене нунын кылым шымлаш шонен пыштен. Ончычсо шымлымаш-влаклан эҥертен, кызытсе шымлымаш гетероциклический системым синтезироватлымашым, биологический аклымашым да вычислительный анализым умбакыже шуен, тыге антиметициллинлан чытыше Staphylococcus aureus (MRSA) агент-влакым, куатле PBP2a тормозной паша31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Кызытсе шымлымашна антрацен ден акрилонитрил ужаш-влакым пуртымо у гетероциклический соединений-влакым синтезироватлыме да антимикробный аклымашлан ойыралтеш. 3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 ямдылыме да у гетероциклический системым чоҥаш чоҥымо блок семын кучылталтше.
Спектральный данный-влак дене пайдаланен, 4-ше соединенийын структурыжым рашемдыме. 1Н-ЯМР спектр 9,26 ppm годым CH= улмым ончыктен, ИК спектр 1737 см−1 годым карбонильный группо да 2224 см−1 годым циано группо улмым ончыктен, а 13CNMR спектр тыгак темлыме структурым пеҥгыдемден (Экспериментальный ужашым ончо).
3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 синтезым 250, 41, 42, 53 ароматический группо-влакым этаноловый натрий гидроксид раствор дене (10%) гидролиз дене шуктымо, 354, 45, 56 кислота-влакым налаш манын, вара тион хлорид дене обрабатыватлыме ванна пуаш акрилоилхлорид производный 4 кугу лектыш (88,5%), рис 3 ончыктымо семын.
Вучымо антибактериальный пайдалык дене у гетероциклический соединенийым ышташ манын, ацилхлорид 4-ын тӱрлӧ динуклеофил дене реакцийжым эртарыме.
Кислота хлорид 4 ик шагат жапыште 0° гидразин гидрат дене обрабатыватлалтеш. Чаманен каласаш логалеш, пиразолон 5 налын огыл. Продукт акриламид производный лийын, тудын структурыжо спектральный данный дене пеҥгыдемдалтын. Тудын ИК-спектрыштыже C=O 1720 см−1, C≡N 2228 см−1 да NH 3424 см−1 поглощений полоса-влакым ончыктеныт. 1Н-ЯМР спектр 9,3 ppm годым олефин протон ден NH протон-влакын вашталтыш синглет сигналыштым ончыктен (экспериментальный ужашым ончо).
Кок моль кислота хлорид 4 ик моль фенилгидразин дене реакцийыш пурталтын, N-фенилакрилоилгидразин производный 7 сай лектышым (77%) налын (5-ше рис). 7-ын структурыжым инфракрасный спектроскопий данный дене пеҥгыдемдыме, тудо 1691 да 1671 см−1 годым кок C=O группын поглощенийжым, 2222 см−1 годым CN группын поглощенийжым да 3245 см−1 годым NH группын поглощенийжым ончыктен, а тудын 1Н-ЯМР спектрже 1691 да 185 см−1 годым CHCH группын поглощенийжым ончыктен. NH протон 10,88 ppm (Экспериментальный ужашым ончо).
Тиде шымлымашыште ацилхлорид 4-ын 1,3-динуклеофил дене реакцийжым шымлыме. Ацилхлорид 4-ым 2-аминопиридин дене 1,4-диоксаныште ТЭА дене пӧлем температур годым негыз семын обрабатыватлыме годым акриламид производный 8 (5-ше рис) лектын, тудын структурыжым спектральный данный дене палемдыме. ИК-спектр-влак 2222 см−1, NH 3148 см−1 да карбонил 1665 см−1 поглощений полоса-влакым ончыктеныт; 1H ЯМР спектр-влак 9,14 ppm годым олефин протон-влакын улмыштым пеҥгыдемденыт (экспериментальный ужашым ончо).
4-ше соединений тиомочевина дене реакцийыш пурен, пиримидинтион 9-ым пуа; соединений 4 тиосемикарбазид дене реакцийыш пурен, тиопиразол производныйым 10 пуа (5-ше рис). да 10 соединений-влакын структурыштым спектральный да элементный анализ дене пеҥгыдемдыме (Экспериментальный ужашым ончо).
Тетразин-3-тиол 11 4-ше соединенийын тиокарбазид дене 1,4-динуклеофил семын реакцийже дене ямдылыме (5-ше рис), тудын структурыжым спектроскопий да элемент анализ дене пеҥгыдемдыме. Инфракрасный спектрыште C=N кыл 1619 см−1 лийын. Тиде жапыште тудын 1Н-ЯМР спектрже 7,78–8,66 ppm годым ароматический протон-влакын да 3,31 ppm годым SH протон-влакын шуко пластинке сигналыштым арален коден (экспериментальный ужашым ончо).
Акрилоилхлорид 4 1,2-диаминобензол, 2-аминотиофенол, антраниловый кислота, 1,2-диаминоэтан да этаноламин дене 1,4-динуклеофил семын реакцийыш пура да у гетероциклический системым ышта (13–16).
Тиде у синтезироватлыме соединений-влакын структурыштым спектральный да элементный анализ дене пеҥгыдемдыме (Экспериментальный ужашым ончо). 2-гидроксифенилакриламид производный 17 2-аминофенол дене динуклеофил семын реакций дене налме (6-шо рис), тудын структурыжым спектральный да элементный анализ дене пеҥгыдемдыме. 17-ше соединенийын инфракрасный спектрже ончыктен: C=O да C≡N сигнал-влак 1681 да 2226 см−1 кӱкшытыштӧ лийыныт. Тиде жапыште тудын 1Н-ЯМР спектрже 9,19 ppm годым олефин протонын синглет сигналжым арален коден, а OH протон 9,82 ppm годым лектын (Экспериментальный ужашым ончо).
Кислотный хлорид 4-ын ик нуклеофил дене (мутлан, этиламин, 4-толуидин да 4-метоксианилин) диоксаныште растворитель семын да катализатор семын ТЭА-ште пӧлем температур годым реакцийже 18, 19а да 19б шем кристалл акриламид производный-влакым пуэн. 18, 19а да 19б соединений-влакын элемент да спектральный данныйышт нине производный-влакын структурыштым пеҥгыдемденыт (экспериментальный ужашым ончо) (7-ше рис).
Тӱрлӧ синтетике соединенийын антимикробный активностьшым тергыме деч вара тӱрлӧ лектышым налыныт, кузе 1-ше таблицыште да 8-ше рисыште ончыктымо (рис. файлым ончо). Чыла тергыме соединений-влак грамположительный бактерий MRSA ваштареш тӱрлӧ степеньым торможитлыме ончыктеныт, а грам-отрицательный бактерий Escherichia coli чыла соединенийлан тичмаш торешланымашым ончыктен. Тергыме соединений-влакым МРСА ваштареш торможитлыме зонын диаметрже негызеш кум тӱшкалан шелаш лиеш. Икымше категорий эн чолга лийын да вич соединений гыч шоген (6, 7, 10, 13b да 14). Тиде соединений-влакын торможитлыме зоныштын диаметрже 4 см деке лишемын; тиде категорийыште эн чолга соединений-влак 6 да 13b соединений лийыныт. Кокымшо категорий кокла шот дене чолга лийын да эше вич соединений гыч шоген (11, 13а, 15, 18 да 19а). Тиде соединений-влакын торможитлыме зонышт 3,3 гыч 3,65 см марте лийын, 11-ше соединений эн кугу торможитлыме зоным 3,65 ± 0,1 см ончыктен. Вес могырым, пытартыш тӱшкаште эн изи антимикробный активностьан (3 см деч шагалрак) кум соединений (8, 17 да 19b) лийын. рис ончыкта, тӱрлӧ торможитлыме зонын шеледымашыже.
Тергыме соединений-влакын антимикробный активностьыштым умбакыже шымлымаш кажне соединенийлан МИК ден МБК-м рашемдыме дене кылдалтын. Лектыш-влак изишак вашталтыныт (2, 3-шо таблицыште да 10-шо рисыште ончыктымо семын (рис. файлым ончо)), 7, 11, 13а да 15 соединений-влак, очыни, эн сай соединений семын угыч классифицироватлалтыт. Нуно икгай эн изи МИК да МБК значений дене лийыныт (39,06 мкг/100 мкл). да 8 соединений-влакын МИК значенийышт изирак гынат (9,7 мкг/100 мкл), нунын МБК значенийышт кугурак лийын (78,125 мкг/100 мкл). Сандене нуно ончыч каласыме соединений деч лушкыдыраклан шотлалтыныт. Туге гынат, тиде шым соединений тергыме кокла гыч эн пайдале лийыныт, вет нунын МБК значенийышт 100 мкг/100 мкл деч изирак лийын.
Соединений-влак (10, 14, 18 да 19b) моло тергыме соединений дене таҥастарымаште шагалрак чолга лийыныт, вет нунын МБК значенийышт 156 гыч 312 мкг/100 мкл марте лийын. Вес могырым, соединений-влак (8, 17 да 19а) эн шагал перспективный лийыныт, вет нуно эн кугу МБК значений дене лийыныт (625, 625 да 1250 мкг/100 мкл, шот дене).
Пытартышлан, 3-шо таблицыште ончыктымо чытымаш кӱкшыт дене келшышын, тергыме соединений-влакым нунын действийышт почеш кок тӱшкалан шелаш лиеш: бактерицидный эффектым налше соединений-влак (7, 8, 10, 11, 13а, 15, 18, 19б) да антибактериальный эффектым налше соединений-влак (6, 13, 13, 17, 1914). Нунын кокла гыч 7, 11, 13а да 15 соединений-влакым ойырен налыт, нуно пеш изи концентрацийыште (39,06 мкг/100 мкл) пуштмо активностьым ончыктат.
Тергыме латкум соединений гыч лу антибиотиклан чытыше метициллинлан чытыше стафилококк (MRSA) ваштареш вийжым ончыктен. Сандене умбакыже утларак антибиотиклан чытыше патоген-влак дене (поснак патогенный грамположительный да грам-отрицательный бактерий-влакым авалтыше верысе изолят-влак) да патогенный дрожжи-влак дене скринингым эртараш темлалтеш, тыгак кажне соединенийын лӱдыкшыдымылыкшым аклаш цитотоксический тергымашым эртараш темлалтеш.
Молекулярный докинг шымлымашым эртарыме, метициллинлан чытыше стафилококк (MRSA) годым пенициллин дене кылдалтше белок 2а (PBP2a) ингибитор семын синтезироватлыме соединений-влакын потенциалыштым аклаш манын. PBP2a — бактерий клетке пырдыж биосинтезыште участвоватлыше тӱҥ фермент, да тиде ферментын торможитлымыже клетке пырдыж лиймашлан мешая, мучашлан бактерий лизислан да клетке колымашыш конда1. Докинг лектышым 4-ше таблицыште ончыктымо да ешартыш данный файлыште утларак раш ончыктымо, да лектыш ончыкта, икмыняр соединений PBP2a-лан виян связывающий аффинностьым ончыктен, поснак тӱҥ активный сайтын кодшо ужашыже-влак, мутлан, Lys 273, Lys 316, да Arg 298. Вашкыл, тидын шотыштак водород связывание, π-стакинг дене пеш икгай лийыныт сокристаллизованный хиназолиноновый лиганд (CCL), тиде соединений-влакын виян ингибитор семын кертмыштым ончыкта.
Молекулярный докинг данный, моло вычислительный параметр дене пырля, пеҥгыдын темленыт, молан манаш гын, PBP2a торможитлыме тиде соединений-влакын эскерыме антибактериальный активностьыштлан тӱҥ механизм лийын. Докинг баллым да рӱдаҥше кокла шот дене квадрат ойыртем (RMSD) значенийже умбакыже связывающий аффинность да пеҥгыдылыкым почын пуэн, тиде гипотезым пеҥгыдемден. 4-ше таблицыште ончыктымо семын, икмыняр соединений сай связывающий аффинностьым ончыктен гынат, южо соединений (мутлан, 7, 9, 10, да 14) сокристаллизованный лиганд деч кугурак докинг баллым налыныт, тидыже ончыкта, нуно PBP2a-н активный сайтше дене пеҥгыдырак вашкыл лийын кертыт. Туге гынат, эн биоактивный соединений 6 да 13b моло лиганд дене таҥастарымаште изиш изирак докинг баллым ончыктеныт (-5,98 да -5,63, шот дене). Тиде ончыкта, молан манаш гын, докинг баллым кучылташ лиеш гынат, прогнозироватлаш связывание аффинность, моло фактор-влак (мутлан, лиганд пеҥгыдылыкше да молекулярный вашкыл биологический средаште) тыгак антибактериальный активностьым рашемдымаште тӱҥ рольым модыт. Палемдыман, чыла синтезироватлыме соединенийын RMSD значенийже 2 Å деч изирак лийын, тидыже нунын док-позашт структурно сокристаллизованный лиганд дене кылдалтше конформаций дене келшен толмым пеҥгыдемда, умбакыже нунын куатле PBP2a ингибитор семын потенциалыштым пеҥгыдемда.
Докинг балл ден RMS значений-влак шергакан прогнозым пуат гынат, нине докинг лектыш ден антимикробный активность коклаште кыл икымше ончалтыш гыч эре раш огыл. PBP2a торможитлыме антимикробный активностьлан влиянийым ыштыше тӱҥ фактор семын пеҥгыдын пеҥгыдемдалтын гынат, икмыняр ойыртем ончыкта, молан манаш гын, моло биологический свойствыжо-влакат кӱлешан рольым модыт. 6-шо да 13b соединений-влак эн кугу антимикробный активностьым ончыктеныт, коктынат 4 см диаметран торможитлыме зонышто да эн изи МИК (9,7 мкг/100 мкл) да МБК (78,125 мкг/100 мкл) значений дене, 7, 90 да 14-ше соединений-влак дене таҥастарымаште нунын изирак докинг баллышт гынат. PBP2a торможитлыме антимикробный активностьлан полша, тыгай фактор-влак, кузе растворимость, биодоступность да бактерий средаште вашкыл динамике, тыгак чумыр активностьлан влиянийым ыштат. рис ончыкта, нунын докинг поза, ончыкта, кок соединений, кеч-могай изи связывание баллым, эше вашкыл ыштен кертеш тӱҥ остатка PBP2a, потенциально стабилизировать торможитлыме комплекс. Тиде ончыкта, молекулярный докинг PBP2a торможитлыме шотышто кӱлешан шинчымашым пуа гынат, нине соединений-влакын чын тӱняште антимикробный эффектыштым тичмашын умылаш манын, моло биологический фактор-влакым шотыш налаш кӱлеш.
PBP2a-н кристалл структурыжым кучылтын (PDB ID: 4CJN), метициллинлан чытыше стафилококк (MRSA) пенициллин дене кылдалтше белок 2а (PBP2a) дене кылдалтше эн чолга 6 ден 13b соединений-влакын 2D да 3D вашкыл картыштым ыштыме. Тиде картыште нине соединений-влакын вашкыл образецыштым угыч ушнышо сокристаллизованный хиназолинон лиганд (ККЛ) дене таҥастарат, тыгай тӱҥ вашкыл-влакым палемдат, кузе водородный кыл, π-укладка да ионный вашкыл.
Тыгаяк образец 7-ше соединенийлан эскереныт, тудо 10-шо соединенийлан ятырлан кугу док-баллым (-6,32) да тыгаяк торможитлыме зонын диаметржым (3,9 см) ончыктен. Туге гынат, тудын МИК (39,08 мкг/100 мкл) да МБК (39,06 мкг/100 мкл) ятырлан кугурак концентраций-влакым ончыкташ кӱлмым ончыкта антибактериальный эффект. Тиде ончыкта, 7-ше соединений докинг шымлымашыште виян связывающий аффинностьым ончыктен гынат, тыгай фактор-влак, кузе биодоступность, клетке-влакын поглощенийышт але вес физико-химический свойствышт, тудын биологический пайдалыкшым чактарен кертыт. 7-ше соединений бактерицидный койыш-шоктышым ончыктен гынат, 6-шо да 13b соединений дене таҥастарымаште бактерий кушмашым тормозитлыме шотышто шагалрак пайдале лийын.
10-шо соединений эн кугу докинг балл дене (-6,40) утларак драматический ойыртемым ончыктен, тидыже PBP2a деке виян кылдалтме аффинностьым ончыкта. Туге гынат, тудын торможитлыме диаметрже (3,9 см) 7-ше соединений дене таҥастараш лиеш, а тудын МБК-же (312 мкг/100 мкл) 6, 7 да 13b соединений деч ятырлан кугурак лийын, тидыже бактерицидный активностьын лушкыдырак улмыжым ончыкта. Тиде ончыкта, сай док-прогноз гынат, 10-шо соединений МРСА-м пуштмаште шагалрак пайдале лийын, моло ограничительный фактор-влаклан кӧра, мутлан, растворимость, пеҥгыдылык але бактерий мембранын начар проницаемостьшо. Тиде лектыш-влак тыгай умылымашым пеҥгыдемдат: PBP2a торможитлыме антибактериальный активностьышто тӱҥ рольым модеш гынат, тергыме соединений-влак коклаште эскерыме биологический активностьын ойыртемжым тичмашын умылтараш ок лий. Тиде ойыртем-влак ончыктат, умбакыже экспериментальный анализ да келгын биологический аклымаш кӱлеш манын, антибактериальный механизм-влакым тичмашын рашемдаш.
Молекулярный докинг лектыш таблице 4 да ешартыш данный файл докинг баллым да антимикробный активность коклаште сложный кылым палемдат. 6-шо да 13b соединений-влакын 7, 9, 10 да 14 соединений деч изирак докинг баллышт уло гынат, нуно эн кугу антимикробный активностьым ончыктат. Нунын вашкыл картышт (11-ше рис. ончыктымо) ончыктат: нунын ушымаш баллышт изирак гынат, нуно эшеат PBP2a-н тӱҥ кодешше дене кугу водородный кылым да π-стакинг вашкылым ыштат, тидыже фермент-ингибитор комплексым биологически пайдале йӧн дене пеҥгыдемден кертеш. да 13b док-балл-влак шагал улыт гынат, нунын кугемдыме антимикробный активностьышт тыге ончыкта: ингибиторын потенциалжым аклыме годым док-данный дене пырля моло свойствым, мутлан, растворимостьым, пеҥгыдылыкым да клетке-влакын налмашыштым, шотыш налаш кӱлеш. Тиде у соединений-влакын эмлыме потенциалыштым чын аклаш манын, док-шымлымашым экспериментальный антимикробный анализ дене ушен шогымо кӱлешлыкым ончыкта.
Тиде лектыш-влак ончыктат: молекулярный док-влак связывающий аффинностьым ончылгоч пален налаш да торможитлыме йӧн-влакым палемдаш куатле ӱзгар улыт гынат, антимикробный пайдалыкым рашемдаш тудлан гына ӱшанаш ок лий. Молекулярный данный-влак ончыктат, молан манаш гын, PBP2a торможитлыме антимикробный активностьлан влиянийым ыштыше тӱҥ факторлан шотлалтеш, но биологический активностьын вашталтышыже-влак ончыктат: эмлыме пайдалыкым кугемдаш манын, моло физико-химический да фармакокинетический свойствым оптимизацийым ыштыман. Ончыкылык шымлымаш-влак 7 ден 10 соединений-влакын химий структурыштым оптимизацийым ыштышаш улыт, тыге биодоступностьым да клетке-влакын поглощенийыштым саемдаш, виян докинг вашкыл чын антимикробный активностьыш куснымым ӱшандараш. Умбакыже шымлымаш, ешартыш биоанализ да структур-активность кылым (SAR) анализ пуртымо, мемнан умылымашнам умбакыже шуяш кӱлешан лиеш, кузе тиде соединений-влак PBP2a ингибитор семын пашам ыштат да утларак пайдале антимикробный агент-влакым вияҥдаш.
3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 гыч синтезироватлыме соединений-влак тӱрлӧ степеньым антимикробный активностьым ончыктеныт, икмыняр соединений метициллинлан чытыше стафилококк (MRSA)-ым кугу торможитлымашым ончыктеныт. Структур-активность кылым (SAR) лончылымаш нине соединений-влакын антимикробный пайдалыкышт негызеш тӱҥ структур ойыртем-влакым пален налын.
Акрилонитрил да антрацен тӱшка-влакын улмышт антимикробный активностьым кугемдаш кӱлешан улмым ончыктен. Акрилонитрилыште моткоч реактивный нитрил группо бактерий белок дене кылым куштылемдаш кӱлеш, тыге соединенийын антимикробный свойствыжлан полша. Акрилонитрил ден антраценым пуртымо соединений-влак эреак виянрак антимикробный эффектым ончыктеныт. Антрацен группын ароматностьшо нине соединений-влакым эшеат пеҥгыдемден, нунын биологический активностьыштым кугемден кертеш.
Гетероциклический йыҥгыр-влакым пуртымаш икмыняр производныйын антибактериальный пайдалыкшым ятырлан саемден. В частности, бензотиазол производный 13b да акрилгидразид производный 6 эн кугу антибактериальный активностьым ончыктеныт, торможитлыме зонышто иктаж 4 см. Тиде гетероциклический производный-влак утларак кугу биологический эффектым ончыктеныт, тидыже ончыкта: гетероциклический структур антибактериальный эффектыште тӱҥ рольым модеш. Тыгак 9-ше соединенийыште пиримидинтион, 10-шо соединенийыште тиопиразол да 11-ше соединенийыште тетразин йыҥгыр соединений-влакын антибактериальный свойствыштлан полшеныт, умбакыже гетероциклический модификацийын кӱлешлыкшым палемденыт.
Синтезироватлыме соединений кокла гыч 6 ден 13b шке чапле антибактериальный пашашт дене ойыртемалтыныт. 6-шо соединенийын эн изи тормозной концентрацийже (МИК) 9,7 мкг/100 мкл лийын, а эн изи бактерицидный концентрацийже (МБК) 78,125 мкг/100 мкл лийын, тидыже метициллинлан чытыше стафилококкым (МРСА) эрыкташ чапле вийжым ончыкта. Тыгак 13b соединенийын 4 см торможитлыме зоныжо да изи МИК ден МБК значенийже лийын, тидыже тудын виян антибактериальный активностьшым пеҥгыдемден. Тиде лектыш-влак акрилогидразид ден бензотиазол функциональный группо-влакын нине соединений-влакын биоэффективностьыштым рашемдымаште тӱҥ рольыштым палемдат.
Вашталтышлан, 7, 10 да 14 соединений-влак 3,65 гыч 3,9 см марте торможитлыме зонышто кокла антибактериальный активностьым ончыктеныт. Тиде соединений-влаклан бактерий-влакым тӱрыснек пытараш кугурак концентраций кӱлын, тидыже нунын МИК ден МБК значенийышт дене таҥастарымаште кугу. Тиде соединений-влак 6 ден 13b соединений деч шагалрак чолга лийыныт гынат, нуно эшеат кугу антибактериальный потенциалым ончыктеныт, тидыже гетероциклический йыҥгырыш акрилонитрил ден антрацен ужаш-влакым пуртымаш нунын антибактериальный эффектыштлан полша манын ончыкта.
Соединений-влакын тӱрлӧ действийышт уло, южышт бактерицидный койыш-шоктышым ончыктат, а южышт бактериостатический эффектым ончыктат. 7, 11, 13а да 15 соединений-влак бактерицидный улыт да бактерий-влакым тӱрыснек пытараш изирак концентраций кӱлеш. Вашталтышлан, 6, 13b да 14 соединений-влак бактериостатический улыт да изирак концентрацийыште бактерий кушмашым тормозитлен кертыт, но бактерий-влакым тӱрыснек пытараш кугурак концентраций кӱлеш.
Тӱҥ шотышто, структур-активность кылым лончылымаш акрилонитрил ден антрацен ужаш-влакым да гетероциклический структур-влакым пуртымо кӱлешлыкым палемда, тыге кугу антибактериальный активностьым шукташ лиеш. Тиде лектыш-влак ончыктат: нине структур компонент-влакым оптимизаций да растворимостьым да мембранный проницаемостьым саемдыме шотышто умбакыже вашталтышым шымлымаш утларак пайдале анти-МРСА препарат-влакым ыштымашке конден кертеш.
Чыла реагент ден растворитель-влакым стандарт процедурым кучылтын эрыктеныт да сушитленыт (Эль-Гомхурия, Египет). Эрыктыме точко-влакым GallenKamp электрон йӱлымӧ точко аппарат дене рашемдыме да тӧрлатымаш деч посна ончыктымо. Инфракрасный (ИК) спектр-влакым (см⁻1) Эйн-Шамс университетысе шанче факультетын химий кафедрыштыже калий бромид (KBr) пеллет дене Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR спектрометрыште (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) возен налме.
1H ЯМР спектр-влакым 300 МГц годым GEMINI ЯМР спектрометр (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) да BRUKER 300 МГц ЯМР спектрометр (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) дене налыныт. Тетраметилсилан (ТМС) дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6) дене кӧргӧ стандарт семын кучылталтше. ЯМР висымашым Каирысе университетын шанче факультетыштыже, Гизаште, Египетыште эртареныт. Элемент анализ (ЭЭА) Perkin-Elmer 2400 элемент анализатор дене ыштыме да налме лектыш шотлымо значений дене келшен толеш.
Кислота 3 (5 ммоль) ден тионилхлорид (5 мл) мешак вӱд ванныште 65 °C 4 шагат шокшо лийын. Уто тионилхлоридым иземдыме давлений дене дистилляций дене кораҥдыме. Лӱмын ыштыме ужар пеҥгыде ӱзгарым погеныт да умбакыже эрыктен деч посна кучылтыныт. Шӱлымӧ температур: 200-202 °C, лектыш: 88,5%. ИК (КБр, ν, см−1): 2224 (С≡Н), 1737 (С=О). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH=), 7,27-8,57 (м, 9H, гетероароматизация). 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82–130,53 (CH антрацен), 155,34, 114,93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) м/з [М + Н]+: 291.73111. Аналитик. C18H10ClNO (291,73) шотлен лукмо: C, 74,11; Н, 3,46; N, 4,80. Мумо: C, 74.41; Н, 3,34; N, 4,66%.
0°C годым 4 (2 ммоль, 0,7 г) вӱддымӧ диоксаныште (20 мл) эрыктыме да гидразин гидратым (2 ммоль, 0,16 мл, 80%) ешарен, 1 шагат жапыште лугыза. Осаждение пеҥгыде фильтраций дене погеныт да этанол гыч перекристаллизировать 6 соединенийым пуэныт.
Шыл кристалл, 190-192°C температур, 69,36% лектыш; ИК (КБр) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) см−1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, вашталташ лийме), 7,69-8,51 (м, 18H, гетероароматический), 9,16 (s, 1H, CH=), 8,54 (s, 1H, CH=CH); C33H21N3O (475,53) шотлымо значений: C, 83,35; Н, 4,45; N, 8,84. Мумо: C, 84.01; Н, 4,38; N, 8,05%.
(2 ммоль, 0,7 г) 20 мл безводный диоксан растворышто (икмыняр триэтиламин ӱпшӧ уло) эрыктыза, фенилгидразин/2-аминопиридин (2 ммоль) ешарен, пӧлем температур годым 1 да 2 шагат лугыза. Реакций ӱпшым лум але вӱдыш оптыза да йӱштӧ соляной кислота дене кислотада. Ойырен налме пеҥгыде ӱзгарым фильтр дене луктын, этанол гыч 7 налаш да бензол гыч 8 налаш угыч кристаллизация.
Шыл кристалл, 160-162°C температур, 77% лектыш; ИК (КБр, ν, см−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) см−1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 10,88 (s, 1H, NH, вашталташ лиеш), 9,15 (s, 1H, CH=), 8,81 (s, 1H, CH=), 6,78-8,58 (м, 23H, гетероматический); C42H26N4O2 (618,68) шотлымо значений: C, 81,54; Н, 4,24; N, 9.06. Муын: C, 81,96; Н, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 ммоль, 0,7 г) 20 мл безводный диоксан растворышто (икмыняр триэтиламин ӱпшӧ) эрыктеныт, 2-аминопиридин (2 ммоль, 0,25 г) ешареныт да 2 шагат жапыште пӧлем температур годым ӱпшалыныт. Реакций ӱпшым лум вӱдыш оптеныт да лушкыдо соляной кислота дене кислотатленыт. Формироватлалтше осадокым бензол гыч фильтр дене луктыныт да уэш кристаллизоватленыт, тыге 146-148 °C температур дене 82,5% лектыш дене 8 шем кристалл-влакым пуэныт; инфракрасный спектр (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) см−1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, вашталташ), 9,14 (s, 1H, CH=), 7,36-8,55 (м, 13H, гетероароматизация); C23H15N3O (348,38) шотлен лукмо: C, 79,07; Н, 4,33; N, 12.03. Мумо: C, 78.93; Н, 3,97; N, 12,36%.
4-ше соединенийым (2 ммоль, 0,7 г) 20 мл курго диоксаныште (тушто икмыняр триэтиламин да 2 ммоль тиомочевина/полукарбазид) эрыктеныт да 2 шагат жапыште рефлюкс йымалне шокшо лийыныт. Растворительым вакуумышто йӱлалтеныт. Кодшо ужашым диоксан гыч угыч кристаллизоватленыт, тыге тудо ӱпшым ыштен.